下肢静脉疾病的药物治疗最新进展

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慢性静脉疾病（chronic venous disease，CVD）是一种常见的血管疾病，是因静脉的结构或功能异常使静脉血回流不畅、静脉压力过高导致的一系列症状和体征为特征的综合征，以下肢沉重、疲劳和胀痛、水肿、静脉曲张、皮肤营养改变、色素沉着和静脉溃疡为主要临床表现[1]。CVD病因复杂，既往研究表明，CVD的发病机制主要与下肢静脉高压、慢性炎症反应、静脉微循环受损以及遗传易感性等因素有关[2]。CVD的治疗方式包括药物治疗、压力治疗、硬化剂治疗以及手术治疗等综合治疗手段。近年来，药物治疗的重要性也日益受到重视，药物联合压力治疗和（或）手术的综合治疗方案已成为新的趋势，可显著遏制和缓解静脉曲张的病理生理，同时还可进一步巩固手术疗效[3]。

2023年7月，血管外科学会(SVS)、美国静脉论坛(AVF)和美国静脉和淋巴学会(AVLS)联合更新了下肢静脉曲张治疗临床实践指南的第二部分（以下简称“2023版新指南”），重点聚焦于静脉曲张患者的预防和管理，压力治疗与药物和营养供给，评价和治疗静脉曲张的属支及浅静脉瘤，以及静脉曲张的并发症和治疗的管理[4]。其中在药物治疗方面，2023版新指南指出：

对于不适合干预的有症状的静脉曲张患者，或正在等待干预或干预后出现症状的患者，建议使用柑橘黄酮片（微粒化纯化黄酮）(MPFF)或假叶树提取物治疗静脉相关疼痛，腿部沉重感和/或肿胀感。给予2B推荐。

对于不适合干预的有症状的静脉曲张患者，或正在等待干预或干预后出现症状的患者，指南建议使用羟乙基芦丁、羟苯磺酸钙、马栗种子提取物、红藤叶提取物或舒洛地特治疗静脉相关性疼痛、腿部沉重感、夜间痉挛和/或肿胀感。给予2C推荐。

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目前用于慢性静脉疾病治疗的药物可分为：静脉活性药物（venoactive drug，VAD）、影响血液流变特性的药物和其他药物。2023版新指南中推荐的假叶树提取物、羟苯磺酸钙、红藤叶提取物对于CVD症状的改善有一定的作用，但是在国外广泛使用。考虑到中国使用的药物主要是柑橘黄酮片、马栗种子提取物、舒洛地特，本文较多讨论这几种药物。

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1. 静脉活性药物

静脉活性药物（venoactive drug，VAD）是药物治疗的重要部分，包括天然和人工合成两类，可用于解除患者的下肢沉重、酸胀不适、疼痛和水肿等临床表现，适用于慢性静脉疾病所有阶段[2]。VAD的主要作用方式是降低毛细血管通透性，减少炎性介质释放或改善静脉张力。

1.1 柑橘黄酮片

柑橘黄酮片是黄酮类的代表药物，既往的研究证实了柑橘黄酮片（MPFF）对于C0-C6患者临床表现改善的有效性，柑橘黄酮片（MPFF）在腿部体积减小、疼痛和改善生活质量方面具有优越的效果。柑橘黄酮片（MPFF）的主要成分地奥司明单独有效，但地奥司明单独疗效明显低于柑橘黄酮片（MPFF）[5]。欧洲静脉论坛指南和美国静脉论坛指南推荐采用MPFF或已酮可可碱联合压迫疗法治疗静脉性溃疡（溃疡面积5~10cm²）[1,6]。

近年柑橘黄酮相关的研究持续不断，VEIN STEP是一项国际性、观察性、前瞻性真实世界研究，在9个国家招募7000名慢性静脉疾病患者，评估保守治疗缓解CVD症状的有效性及其对生活质量(QOL)的影响。摩洛哥数据的初步结果表明MPFF治疗后症状减轻，患者满意度提高[7]。VEIN STEP中国数据显示相比于地奥司明，柑橘黄酮片更加显著的改善患者生活质量和VCSS评分[8]。一项静脉高压仓鼠模型实验显示，柑橘黄酮能够有效减少静脉高压模型中，白细胞对静脉壁的粘附，从微观层面解释了其对于慢性静脉疾病临床表现改善的机制[9]。

1.2 羟苯磺酸钙

羟苯磺酸钙是一种具有血管保护和抗血栓作用的合成药物，它可改善或维持血管内皮功能，降低毛细血管高通透性，抑制血小板聚集，并降低血液黏度。一项纳入10项RCT研究共778例患者的荟萃分析结果表明，该类药物可明显减轻腿部症状和不适感，下肢水肿得到改善，尽管存在一定的异质性；同时，亚组分析还显示，与症状和体征较轻的患者相比，症状和体征较重的患者在疼痛、沉重感、感觉异常和腿部水肿方面有更明显的改善[10]。

另外，针对CVD病理生理机制的研究表明，羟苯磺酸钙在体外可以抑制微粒体前列腺素的合成，减轻下肢水肿，改善CVD症状[11]。3项随机对照研究评估了在羟苯磺酸钙治疗4～8周后CVD患者的小腿体积，与服用安慰剂的患者相比，使用羟苯磺酸钙的患者腿部水肿显著减轻[12-14]。对这些临床结果的综合分析显示，羟苯磺酸钙主要改善腿部水肿，腿部疼痛以及不宁腿[15]。但也有试验显示其疗效不佳，在1项共纳入500多例CVD患者的随机对照研究中，与安慰剂相比，羟苯磺酸钙治疗3个月在腿部水肿、CVD症状或生活质量方面未获得显著改善[16]。

1.3 马栗种子提取物

马栗种子提取物的有效成份为七叶皂苷，具有抑制弹性蛋白酶和透明质酸酶的活性，这2种酶参与蛋白多糖的降解（分解复杂蛋白分子的过程）。白细胞在慢性静脉功能不全（chronic venous insufficiency，CVI）患肢中的积聚以及随后弹性蛋白酶和透明质酸酶的激活和释放被认为是CVI的重要发病机制。马栗种子提取物通过阻止白细胞活化发挥作用，对CVI 患者的安全性和有效性已得到证实[17]。

2012年，Cochrane系统综述共纳入17项随机对照研究，比较单药马栗种子提取物与安慰剂或其他疗法相比，在改善CVI患者腿部疼痛、瘙痒、肿胀、腿部体积和周长等症状方面的获益。7项研究评估了腿痛，其中6项研究显示马栗种子提取物组的腿部疼痛明显减轻；另1项研究报告了统计学意义上的显著改善。6项研究（n=502）评估了腿的周长，结果显示，马栗种子提取物组与安慰剂相比更优，对于改善下肢疼痛、水肿、瘙痒等CVI症状有显著效果，治疗2周后可显著缩小下肢体积（p＜0.05）。1项研究显示，马栗种子提取物可能与加压治疗一样有效，不良事件更加少见[17]。

1.4 假叶树提取物

假叶树提取物具有抗炎、减轻水肿等特性。一项关于假叶树提取物的系统综述纳入了10项双盲随机安慰剂对照研究，共719 名单侧或双侧 CVD（患肢CEAP临床分级C2-C5）患者。在定量分析中，与安慰剂相比，假叶树提取物显著改善了多种腿部症状，包括疼痛、沉重、疲劳、肿胀感、痉挛、感觉异常、全身症状以及踝围和腿/足部体积等临床表现[18]。

1.5 羟乙基芦丁

羟乙基芦丁可缓解疼痛、抽筋、下肢沉重感等慢性静脉功能不全症状。一项综述显示，羟乙基芦丁联合压力和/或局部治疗下肢静脉性溃疡(VLUs)，优于单纯压力和/或局部治疗[19]。另一项系统评价和荟萃分析纳入15项研究共1643例患者，分析了羟乙基芦丁的疗效，结果发现，与安慰剂相比，羟乙基芦丁可显著改善CVD患者的腿部沉重感和痉挛感，但在瘙痒感和肿胀感上没有显著性差异[20]。

1.6 红藤叶提取物

红藤叶提取物已被证明对静脉内膜具有保护作用，同时兼具抗炎和抑制血栓形成的特性[21]。红藤叶提取物的疗效已经在2项RCT研究中得到了评估，研究分别包括260和248例患者，结果显示，相比安慰剂，该类药物可明显减少CVD相关症状和下肢水肿，但两项研究中均仅有疼痛得到改善[22,23]。另一项交叉双盲RCT研究评估了水肿的客观度量指标和患者的整体疗效，均支持该药物的疗效是积极的[24]。

1.7 香豆素类

香豆素类药物来源于草木犀植物提取物，可降低毛细血管通透性，改善血液循环，增加血流量，促进淋巴回流，有效减轻水肿[25]。

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2. 影响血液流变特性的药物

该类药物可以使局部血液循环得到改善，皮肤损害得到逆转，对脂性硬皮病的炎症反应和组织硬化具有较好的疗效，代表药物有舒洛地特、已酮可可碱、司坦唑醇。

2.1舒洛地特

舒洛地特具有抗血栓活性和激活纤溶酶原活性以及其他药理作用。对舒洛地特13项研究进行了系统回顾和荟萃分析，共纳入了1901名处于CVD任何阶段的受试者，无论是原发的还是继发的。舒洛地特降低了CVD患者的疼痛、痉挛、沉重、水肿的强度、减少总症状评分和炎症[26]。10%的患者出现轻度至中度胃肠道不良反应，但在72小时后无需干预即可消退，并且不需要停止治疗[27]。一篇纳入3项试验的Meta分析显示，与单纯局部治疗（伤口护理和加压疗法）相比，辅以舒洛地特治疗可增加溃疡完全愈合的患者比例 （49. 4%比29.8%）[28]，一项大型试验纳入230例患者，发现舒洛地特对于面积小于10cm²，发生时间相对不长（至多12个月）的溃疡效果更佳[29]。

SUAVIS是一项双盲、多中心、随机对照试验，评估了舒洛地特对235例直径>2cm的静脉溃疡患者的治疗效果。舒洛地特组在2个月(35.0% vs 20.9%，P=0.018)和3个月(52.5% vs 32.7%，P=0.004)时的完全溃疡愈合率高于安慰剂组[30]。鉴于对舒洛地特提高治愈率的发现，血管外科学会和美国静脉论坛推荐将舒洛地特作为静脉溃疡患者的药物治疗[31]。另外在CVD真实世界研究中，舒洛地特能够显著改善CVD患者各项症状和体征[32]。对伴下肢缺血CVD的治疗，相关研究结果显示，舒洛地特治疗3个月显著改善所有客观和主观症状( p<0.0001)，生活问卷调查：疼痛（P）和功能（F）也得到明显改善[33]。

2.2己酮可可碱

己酮可可碱为非特异性磷酸二酯酶抑制剂，具有改善微循环的作用[34]。在2012年的Cochrane综述中[35]，11项随机对照试验显示，单独使用已酮可可碱比安慰剂更有效地完全愈合或显著改善溃疡[相对风险(RR) 1.70;95%置信区间(CI) 1.30-2.24]，而与安慰剂相比，压力治疗与已酮可可碱结合使用更为有效(RR 1.56; 95% CI 1.14-2.13)。欧洲CVD管理指南(2018)推荐在压缩治疗的辅助下使用柑橘黄酮、已酮可可碱和舒洛地特治疗VLUs(证据等级A)[1]。此外，一项评价已酮可可碱在中国人群中治疗静脉溃疡的疗效和安全性临床试验正在进行[36]。

2.3司坦唑醇

司坦唑醇是一种能够促进蛋白质合成的类固醇类激素，具有纤维溶解的作用，可以增加血管内纤维 蛋白活性。数项随机对照试验发现，司坦唑醇可改善脂性硬皮病的症状，使皮肤厚度降低，加快溃疡愈合速度[37]。

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3. 其他药物

除上述药物以外，其他药物治疗[3]如：①康力龙（促蛋白合成类固醇）可通过降解微循环中的纤维蛋白改善皮肤及皮下营养，使脂性硬皮病患者获益；②前列腺素E1（PGE1）可降低皮肤病变的炎性反应，抑制血小板聚集及改善肢体循环功能。对淤滞性皮炎、脂溢性皮炎和静脉性溃疡均具有治疗作用；③非甾体抗炎药物对于脂溢性皮炎的复发和活动期具有良好的抗炎、消肿和止痛作用，均可辅助治疗CVD引起的系列体征和症状。

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4. 慢性静脉疾病药物治疗进展

药物治疗现已成为CVD患者的有效治疗方式。有效改善慢性静脉疾病的症状并且尽量避免不良反应的发生是药物治疗的首要目标。在上述药物中，特别是MPFF已被广泛研究证实可有效减轻CVD的主要症状和体征，并改善患者的生活质量。但临床实际应用时，药物治疗的效果受到多种因素的影响，如患者的病情、药物的种类和剂量、治疗时间等。因此，需要根据患者的具体情况进行个体化治疗。同时，也需要加强患者的教育和管理，提高患者的依从性和自我管理的能力。

综上所述，慢性静脉疾病的药物治疗研究已经取得了一定的进展，但仍存在疗效局限性和副作用等问题。未来需要进一步探索新的药物作用机制和作用靶点，同时也需要加强临床试验和实际应用的研究，以便为患者提供更多的治疗选择和更好的治疗效果。

专家介绍

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刘新农 教授

首都医科大学附属北京天坛医院

外科学博士、临床医学博士后，首都医科大学附属北京天坛医院血管外科,主治医师，中国援非医生（中国第29批援几内亚医疗队）。先后师从北京协和医院刘昌伟教授和首都医科大学附属北京天坛医院沈晨阳教授。

主要从事主动脉夹层、腹主动脉瘤、下肢动脉粥样硬化闭塞症、大隐静脉曲张与下肢深静脉血栓等外周血管疾病的基础与临床研究，尤其擅长颈动脉狭窄闭塞、椎动脉狭窄闭塞、锁骨下动脉狭窄闭塞等弓上动脉疾病的开放与微创手术治疗。主持或参与国家自然科学基金项目2项、北京市科技攻关计划项目1项、国家级继续教育项目1项，已公开发表国内外核心期刊论文30余篇，授权国家专利10余项，主编著作2部。

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审批号：MSLASA202401160001

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